Insulin

¿Qué es Insulin?

La insulina es una hormona polipeptídica de 51 aminoácidos y dos cadenas producida por las células beta de los islotes pancreáticos de Langerhans. La molécula madura consta de una cadena A de 21 residuos y una cadena B de 30 residuos unidas por dos puentes disulfuro entre cadenas (A7-B7 y A20-B19) más un puente disulfuro intracadena (A6-A11). La insulina se sintetiza como un precursor preproinsulina de cadena única de 110 residuos que se procesa a proinsulina (tras la escisión del péptido señal en el retículo endoplásmico rugoso) y luego a insulina madura más el péptido C por las prohormona convertasas PC1/3 y PC2 en los gránulos secretorios de las células beta — una relación precursor-producto descubierta por Donald Steiner en la Universidad de Chicago en 1967 (Science). La insulina señaliza a través del receptor de insulina (INSR), una tirosina quinasa transmembrana que al unirse a su ligando experimenta reordenamiento conformacional, se autofosforila y recluta proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS) para activar la vía descendente PI3K-Akt (impulsando la captación de glucosa vía translocación de GLUT4, síntesis de glucógeno, lipogénesis y síntesis de proteínas) y la vía Ras-MAPK (impulsando el crecimiento y la expresión génica). El papel fisiológico dominante es la homeostasis de la glucosa: la secreción posprandial de insulina suprime la producción hepática de glucosa, impulsa la captación de glucosa por músculo esquelético y tejido adiposo y promueve la síntesis de glucógeno — perder esta regulación produce diabetes tipo 1 (destrucción autoinmune de las células beta con deficiencia absoluta de insulina), diabetes tipo 2 (resistencia combinada a la insulina y disfunción de las células beta), MODY (diabetes monogénica) y otras formas más raras. La insulina fue descubierta por Frederick Banting, Charles Best, John Macleod y James Collip en la Universidad de Toronto en 1921-22 y entró en uso clínico en cuestión de meses — el primer fármaco peptídico que salvó vidas. Su estructura primaria fue determinada por Frederick Sanger en Cambridge en 1955 (la primera proteína secuenciada), estableciendo que las proteínas tienen secuencias definidas de aminoácidos. El panorama clínico actual de la insulina abarca más de una docena de formulaciones aprobadas incluyendo los análogos de acción rápida (insulina lispro, aspart, glulisina), los análogos de acción prolongada (insulina glargina, detemir, degludec), combinaciones premezcladas, insulina concentrada U-500, la formulación inhalada (Afrezza), versiones biosimilares de insulinas humanas y análogas, y la insulina basal semanal icodec aprobada en la UE y Canadá en 2024. La insulina humana recombinante reemplazó a la insulina de origen animal (porcina, bovina) en los años ochenta tras la clonación del gen de la insulina humana por Genentech en 1978 y el lanzamiento de Humulin por Eli Lilly en 1982 — el primer terapéutico derivado de ADN recombinante.

Para qué se investiga Insulin

La insulina es uno de los fármacos más consecuentes de la historia de la medicina — la primera terapia eficaz para la diabetes tipo 1, la primera proteína cuya estructura primaria se determinó y el primer terapéutico derivado de ADN recombinante. Sus papeles clínicos están bien definidos y bien validados. En la diabetes tipo 1, el reemplazo con insulina es obligatorio y de por vida; el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT, NEJM 1993) estableció que la terapia intensiva con insulina reduce el desarrollo y la progresión de retinopatía, nefropatía y neuropatía en un 35–76 por ciento comparado con la terapia convencional, y el seguimiento a largo plazo de EDIC extendió el beneficio a desenlaces cardiovasculares. En la diabetes tipo 2, la insulina se usa cuando los agentes orales (metformina, inhibidores SGLT2, inhibidores DPP-4, sulfonilureas) y los agonistas del receptor GLP-1 son insuficientes — los algoritmos modernos favorecen cada vez más los agentes GLP-1/GIP (semaglutida, tirzepatide) sobre el escalado de insulina debido a las preocupaciones de aumento de peso e hipoglucemia con la insulina. La insulina es el tratamiento principal para la cetoacidosis diabética (insulina regular IV), el estado hiperosmolar hiperglucémico, la hiperpotasemia grave (insulina más dextrosa para introducir el potasio intracelularmente) y la diabetes gestacional inadecuadamente controlada por estilo de vida y metformina. El panorama clínico de la insulina es rico: análogos de acción rápida (lispro, aspart, glulisina) para cobertura prandial, análogos de acción prolongada (glargina, detemir, degludec y la nueva icodec semanal) para cobertura basal, formulaciones premezcladas y concentradas, y la insulina inhalada Afrezza. La competencia biosimilar ha reducido los precios de algunas insulinas, pero la asequibilidad sigue siendo un asunto político importante en EE. UU. El marco honesto es que la insulina es esencial, salvavidas, insustituible para la diabetes tipo 1 y uno de los terapéuticos peptídicos más seguros cuando se dosifica adecuadamente — pero también es una medicación de alto riesgo: la hipoglucemia es el evento adverso grave más común, los errores de dosificación pueden ser fatales y el cuidado moderno de la diabetes tipo 2 a menudo retrasa o evita el escalado de insulina aprovechando las terapias basadas en incretinas más nuevas. La autoprescripción o insulina de canales de productos de investigación es peligrosa y no es el mismo producto que la insulina farmacéutica con licencia.

Historia y descubrimiento

La insulina fue descubierta en la Universidad de Toronto en otoño de 1921 y durante la primavera de 1922 por Frederick Banting (un cirujano desempleado con una hipótesis), Charles Best (un estudiante de medicina), John Macleod (el fisiólogo senior cuyo laboratorio acogió el trabajo) y James Collip (un bioquímico que refinó el extracto para uso humano). La idea central de Banting era que los intentos previos de aislar un factor pancreático antidiabético habían fracasado porque las enzimas pancreáticas exocrinas degradaban la sustancia activa durante la extracción; propuso ligar los conductos pancreáticos de perros para atrofiar el tejido exocrino preservando los islotes endocrinos, y luego extraer la hormona de los islotes. Trabajando durante el verano de 1921 en el laboratorio de Macleod mientras este estaba en Escocia, Banting y Best prepararon 'isletina' a partir de extractos pancreáticos de perro atrofiados y demostraron que reducía la glucosa sanguínea en perros diabéticos pancreatectomizados. Macleod, al regresar de Escocia y reconociendo la importancia del trabajo, redirigió los recursos del laboratorio al proyecto. Collip, reclutado por su experiencia en química de proteínas, refinó el proceso de extracción para eliminar contaminantes pirogénicos y otros — produciendo material seguro para uso humano. Leonard Thompson, un niño de 14 años con diabetes tipo 1 que pesaba 29 kg y estaba cerca de la muerte en el Toronto General Hospital, recibió la primera inyección de insulina clínicamente exitosa el 23 de enero de 1922. Su glucosa sanguínea cayó de 28,9 mmol/L a 6,7 mmol/L en 24 horas, y en semanas mejoró clínicamente y fue dado de alta. El primer fármaco peptídico salvavidas del mundo había sido descubierto. Banting y Macleod recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923; Banting compartió el dinero de su premio con Best, y Macleod compartió el suyo con Collip. Eli Lilly and Company industrializó la producción de insulina en colaboración con Toronto en 1922, usando páncreas bovino y porcino como tejido de origen. La estructura primaria de la insulina fue determinada por Frederick Sanger en Cambridge en una serie de artículos de 1951 a 1955 — la primera proteína secuenciada. Sanger estableció el orden de los 51 aminoácidos en la cadena A y la cadena B y el patrón de puentes disulfuro, y en el proceso inventó metodología fundamental de química peptídica (el reactivo de Sanger FDNB) y demostró que las proteínas tienen secuencias definidas y reproducibles en lugar de composiciones indeterminadas. Recibió el Premio Nobel de Química de 1958 por el trabajo y un segundo Nobel en 1980 por la metodología de secuenciación del ADN. Dorothy Hodgkin resolvió la estructura cristalina tridimensional de la insulina en 1969 — un proyecto de 35 años tras haber recibido el Premio Nobel de Química de 1964 por resolver la penicilina y la vitamina B12. La estructura reveló el monómero de insulina estabilizado por puentes disulfuro y el hexámero de insulina coordinado por zinc que constituye la forma de almacenamiento en las células beta pancreáticas. Donald Steiner en la Universidad de Chicago en 1967 reportó en Science (PMID 4291105) que la insulina se biosintetiza como un precursor de cadena única (proinsulina) escindido a la hormona madura de dos cadenas — estableciendo el marco precursor-producto que se convirtió en el modelo estándar para la biosíntesis de hormonas peptídicas. El trabajo de Steiner sobre prohormona convertasas se extendió a lo largo de cuatro décadas. Genentech clonó el gen de la insulina humana en 1978 y produjo insulina humana recombinante en E. coli, y Eli Lilly lanzó Humulin en 1982 — el primer terapéutico derivado de ADN recombinante que llegó al mercado. La insulina humana recombinante desplazó rápidamente a la insulina de origen animal durante los años ochenta. El primer análogo de insulina (lispro, Humalog, Eli Lilly) fue aprobado en 1996, seguido por aspart (NovoLog, Novo Nordisk, 2000), glulisina (Apidra, Sanofi, 2004), y los de acción prolongada glargina (Lantus, Sanofi, 2000), detemir (Levemir, Novo Nordisk, 2005) y degludec (Tresiba, Novo Nordisk, 2015). La insulina basal semanal icodec (Awiqli, Novo Nordisk) fue aprobada en la UE y Canadá en 2024 con revisión pendiente de la FDA estadounidense. La competencia biosimilar comenzó a finales de los 2010, y los cambios de política en EE. UU. (topes de precios de la insulina de Medicare en la Inflation Reduction Act, reducciones voluntarias de precios de fabricantes en 2023) han mejorado la asequibilidad — aunque el precio de la insulina sigue siendo un tema controvertido. Los sistemas híbridos de circuito cerrado que combinan CGM con bombas de insulina de acción rápida (Tandem Control-IQ, Medtronic 780G, Omnipod 5) han transformado el cuidado de la diabetes tipo 1 durante 2017–2025 y representan la vanguardia de la tecnología en diabetes.

Cómo funciona

La insulina es una hormona que tu páncreas produce después de comer. Su tarea es decirle al resto de tu cuerpo que la comida está llegando y que es hora de almacenar energía. Cuando la insulina llega al hígado, los músculos y el tejido adiposo, les dice que tomen glucosa de la sangre y la quemen o la almacenen. Sin insulina — como en la diabetes tipo 1 — el azúcar en sangre sube descontroladamente, el cuerpo empieza a descomponer la grasa como combustible y a producir cetonas peligrosas, y puedes morir en semanas. El reemplazo con insulina, descubierto en 1922 en Toronto, fue uno de los avances más importantes en la historia de la medicina. El cuidado moderno de la diabetes usa versiones de ingeniería de la insulina (insulinas análogas) que se absorben a velocidades distintas — las de acción rápida para las comidas, las de acción prolongada para el nivel estable de fondo que tu cuerpo necesita todo el tiempo.

La insulina está codificada por el gen INS en el cromosoma humano 11p15.5 y se sintetiza como precursor preproinsulina de 110 aminoácidos en las células beta pancreáticas. El péptido señal de 24 residuos se elimina cotranslacionalmente en el retículo endoplásmico rugoso, produciendo proinsulina de 86 residuos, que se pliega y forma los tres puentes disulfuro que estabilizan la hormona madura. La proinsulina se transporta entonces al aparato de Golgi y se empaqueta en gránulos secretorios inmaduros, donde las prohormona convertasas PC1/3 y PC2 la escinden en dos sitios de residuos básicos pareados — liberando el péptido C (un péptido conector de 31 residuos) y produciendo insulina madura (una cadena A de 21 residuos más una cadena B de 30 residuos unidas por puentes disulfuro). La relación precursor-producto fue establecida por Donald Steiner en la Universidad de Chicago en 1967 (Science, PMID 4291105), cambiando el modelo conceptual de cómo se biosintetizan las hormonas peptídicas. La insulina madura se almacena como hexámeros que contienen zinc en gránulos secretorios densos y se libera por exocitosis estimulada por glucosa a través del cierre de canales de K+ sensibles a ATP, despolarización de membrana, influjo de Ca2+ por canales dependientes de voltaje y fusión de gránulos con la membrana plasmática. La insulina señaliza a través del receptor de insulina (INSR), una glicoproteína transmembrana de 320 kDa compuesta por dos subunidades alfa extracelulares y dos subunidades beta que atraviesan la membrana con dominios tirosina quinasa intracelulares, unidas por puentes disulfuro en una estructura cuaternaria alfa2-beta2. La unión de insulina a las subunidades alfa induce un reordenamiento conformacional que activa la tirosina quinasa de la subunidad beta, llevando a autofosforilación y fosforilación en tirosina de las proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS-1 a IRS-6) y la proteína adaptadora Shc. Las proteínas IRS fosforiladas reclutan a la fosfoinositol 3-quinasa (PI3K), generando PIP3 en la membrana plasmática y activando Akt (PKB) — la quinasa efectora central de las acciones metabólicas de la insulina. Akt fosforila e inactiva GSK3 (impulsando la activación de la glucógeno sintasa y la síntesis de glucógeno), fosforila AS160/TBC1D4 (liberando vesículas de almacenamiento de GLUT4 para translocación a la membrana plasmática y aumentando la captación de glucosa en músculo y tejido adiposo) y fosforila los factores de transcripción FoxO (suprimiendo la expresión génica gluconeogénica hepática). Una vía paralela Ras-MAPK se activa a través de Shc e impulsa los efectos mitogénicos y relacionados con el crecimiento de la señalización de insulina. El receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1R), relacionado con el receptor de insulina, comparte ~50 % de identidad de secuencia y solapamiento sustancial de señalización, complicando la farmacología selectiva. Funcionalmente, la insulina es la hormona anabólica maestra. En el hígado suprime la gluconeogénesis y la glucogenólisis (reduciendo la producción hepática de glucosa), promueve la síntesis de glucógeno e impulsa la lipogénesis a través de la activación de SREBP-1c. En el músculo esquelético (el principal sitio de eliminación posprandial de glucosa) impulsa la captación de glucosa mediada por GLUT4, la síntesis de glucógeno y la síntesis de proteínas a través de la activación de mTORC1. En el tejido adiposo impulsa la captación de glucosa, la lipogénesis e inhibe la lipólisis a través de la inhibición de la lipasa sensible a hormonas. En el cerebro tiene efectos supresores del apetito y cognitivos a través de receptores en el hipotálamo y otras áreas. El efecto integrado es eliminación rápida posprandial de glucosa, supresión de la producción hepática de glucosa e inhibición de las vías catabólicas — perder esta regulación en la diabetes tipo 1 (destrucción autoinmune de células beta) o tipo 2 (resistencia combinada a la insulina y disfunción de células beta) produce la cascada de complicaciones agudas y crónicas que definen la diabetes mellitus. Las formulaciones clínicas de insulina están diseñadas para perfiles farmacocinéticos específicos. La insulina humana regular (insulina humana recombinante producida en E. coli o levadura, idéntica en secuencia a la nativa) se autoasocia en hexámeros a concentraciones terapéuticas, ralentizando la absorción desde el tejido subcutáneo (inicio 30–60 min, pico 2–4 h, duración 6–8 h). Los análogos de acción rápida (lispro: B28 lisina, B29 prolina; aspart: B28 aspartato; glulisina: B3 lisina, B29 glutamato) están diseñados para alterar la formación de hexámeros y absorberse como monómeros (inicio 5–15 min, pico 30–90 min, duración 3–5 h). Los análogos de acción prolongada usan estrategias diferentes: la insulina glargina (A21 glicina, cadena B extendida con dos argininas) precipita a pH subcutáneo neutro tras inyección ácida, redisolviéndose lentamente (sin pico, duración ~24 h); la insulina detemir (B29 ácido graso miristoilo, deleción B30) se une reversiblemente a la albúmina plasmática, ralentizando la distribución; la insulina degludec (deleción B30 más ácido hexadecanodioico en B29) forma cadenas de multihexámeros en el tejido subcutáneo que se disocian lentamente (duración ~42 h); la insulina icodec (múltiples modificaciones más ácido graso C20 para unión a albúmina) se extiende a dosificación semanal con vida media ~196 h. La insulina regular concentrada U-500 está reservada para pacientes con resistencia grave a la insulina. La formulación inhalada Afrezza usa micropartículas Technosphere para absorción alveolar pulmonar.

Resumen de evidencia

Lagunas de investigación y preguntas abiertas

Lo que la literatura actual aún no ha resuelto sobre Insulin:

• 01Si los sistemas de páncreas artificial de circuito cerrado y bihormonales (insulina más glucagón) obviarán por completo la necesidad de toma de decisiones del paciente en la diabetes tipo 1 — los sistemas híbridos actuales aún requieren anuncios de comidas y son imperfectos durante el ejercicio y la enfermedad.
• 02Si las terapias inmunomoduladoras o regenerativas de células beta (teplizumab para retraso de T1D; terapias emergentes de células de islote derivadas de células madre como VX-880; verapamilo para función residual de células beta) eventualmente reducirán o eliminarán los requisitos de reemplazo con insulina en subconjuntos de T1D.
• 03El posicionamiento óptimo de la insulina en el cuidado moderno de la diabetes tipo 2 dado los fuertes perfiles cardiovasculares y de pérdida de peso de los agonistas del receptor GLP-1 (semaglutida), agonistas duales GLP-1/GIP (tirzepatide) y agonistas triples emergentes (retatrutida) — los algoritmos de guías continúan evolucionando.
• 04Si las formulaciones de insulina oral, inteligente o sensible a glucosa actualmente en desarrollo alcanzarán el uso clínico y reformarán la experiencia del paciente.
• 05La durabilidad a largo plazo y los desenlaces clínicos de la insulina basal semanal (icodec) comparada con los análogos diarios de acción prolongada, particularmente respecto al riesgo de hipoglucemia durante enfermedad o ejercicio.
• 06La contribución de la propia terapia con insulina (frente al estado subyacente hiperinsulinémico de resistencia a la insulina) al riesgo de cáncer, desenlaces cardiovasculares y aumento de peso — un conjunto de cuestiones largamente debatido sin respuestas limpias.
• 07Si el panorama de asequibilidad de la insulina seguirá mejorando con la competencia biosimilar, los recortes de precios de los fabricantes y los cambios de política, o si las barreras estructurales se reafirmarán.

Formas y administración

La insulina se administra por inyección subcutánea (la vía dominante en el manejo ambulatorio crónico — típicamente abdomen, muslos, parte superior del brazo o glúteos), infusión subcutánea continua mediante bomba de insulina (CSII, usando insulina análoga de acción rápida), infusión intravenosa (en CAD, EHH, cirugía y protocolos de control glucémico en UCI) o inhalación pulmonar (la formulación Technosphere Afrezza, disponible para cobertura prandial en pacientes seleccionados). Las formulaciones aprobadas abarcan: análogos de acción rápida (lispro/Humalog, aspart/NovoLog, glulisina/Apidra, además de los ultrarrápidos faster aspart/Fiasp y lispro-aabc/Lyumjev); insulina humana regular (Humulin R, Novolin R, además de la regular concentrada U-500); NPH de acción intermedia (Humulin N, Novolin N); análogos de acción prolongada (glargina/Lantus, Basaglar, Toujeo U-300; detemir/Levemir; degludec/Tresiba U-100 y U-200); la insulina basal semanal icodec (Awiqli, aprobada en UE/Canadá 2024); y combinaciones premezcladas (70/30, 75/25, 50/50) de componentes intermedios y de acción rápida. En muchos mercados están disponibles versiones biosimilares de glargina, lispro y aspart. La integración de bomba y monitor continuo de glucosa (CGM) a través de sistemas híbridos de circuito cerrado (Tandem Control-IQ, Medtronic 780G, Omnipod 5) automatiza la entrega de insulina basal y la mayoría de los bolos de corrección en base a datos de CGM en tiempo real. La insulina autoadministrada requiere educación del paciente sobre dosificación, técnica de inyección, reconocimiento de hipoglucemia, manejo en días de enfermedad y ajustes de viaje.

Preguntas frecuentes

Para quién NO está indicado Insulin

Interacciones con fármacos y suplementos

El perfil de interacciones farmacológicas de la insulina está dominado por efectos aditivos sobre la homeostasis de la glucosa. Los fármacos que reducen la glucosa sanguínea — sulfonilureas, meglitinidas, agonistas del receptor GLP-1, agonistas duales GIP/GLP-1 (tirzepatide), agonistas triples GLP-1/GIP/glucagón (retatrutida), inhibidores SGLT2, inhibidores DPP-4, metformina, pramlintida y alcohol — aumentan el riesgo de hipoglucemia cuando se combinan con insulina y suelen requerir reducción de la dosis de insulina. Los fármacos que elevan la glucosa sanguínea — glucocorticoides (orales, IV, intraarticulares, inhalados a dosis altas), antipsicóticos atípicos (olanzapina, quetiapina, clozapina), inhibidores de proteasa del VIH, betabloqueantes (que también enmascaran la conciencia de hipoglucemia), diuréticos tiazídicos (a dosis altas) y anticonceptivos orales (efecto modesto) — reducen la sensibilidad a la insulina y pueden requerir aumento de la dosis de insulina. Los betabloqueantes atenúan los síntomas autonómicos de aviso de la hipoglucemia (sudoración, temblor, taquicardia), creando un riesgo particular; los agentes cardioselectivos generalmente se prefieren. Los diuréticos inductores de hipopotasemia combinados con insulina (que impulsa el potasio intracelularmente) pueden producir desajustes significativos del potasio corporal total durante el tratamiento de CAD. Los inhibidores de la ECA y ARA II pueden potenciar modestamente los efectos de la insulina a través de una mejor sensibilidad, requiriendo ocasionalmente reducción de dosis. Las tiazolidinedionas pueden aumentar el riesgo de retención de líquidos e insuficiencia cardíaca cuando se combinan con insulina.

Perfil de seguridad

Estatus legal

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Mitos y conceptos erróneos